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ppt 止血药的合理应用 &各类止血药比较,解放军总医院第一附属医院 药剂药理科 姜敏玲 王晓青 康辰医药股份有限公司 市场部 马栋,止血机制,止血药主要作用于凝血过程。这个过程是复杂的“瀑布反应”,多种凝血因子共同参与,一个因子依赖另一个因子,组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量α-凝血酶及更大量的纤维蛋白生成,取代血小板血栓,使之更长久。,止血机制,主要的凝血因子有: (1)凝血系的酶原蛋白:包括接触激活的FⅪ、FⅫ和维生素K依赖性的FⅡ(凝血酶原)、FⅦ、FⅨ、FⅩ; (2)促凝辅因子:包括FⅧ,FⅤ,TF(组织因子)以及作为FⅧ载体的vWF; (3)纤维蛋白凝块形成中的凝血因子(纤维蛋白原、FⅩⅢ):这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于血液循环中,经激活才具有活性,习惯上在凝血因子代号右下角加个a表示其“活化型”。,止血机制,凝血酶原激活成为凝血酶,凝血酶是一种多功能凝血因子,使纤维蛋白原从N段脱下四段小肽,即两个A肽和两个B肽,形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能激活FⅩⅢ,FⅩⅢa使纤维蛋白单体相互聚合,形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝块。,凝血酶(促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生),是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉,同人血中的凝血酶具有相同作用,局部止血速度快。用于毛细血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。 凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布,严禁注射给药,否则将引起器官、血管栓塞等严重后果。凝血酶溶液应在临用时现配, 以生理盐水为溶媒;凝血酶的止血效果与其剂量、浓度成正相关。,蛇毒“类凝血酶(血凝酶)”,蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。蛇毒“类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶,只作用于特定的肽键,对底物专一性较强,可在凝血过程中发挥重要作用,其结构和功能与人类凝血酶相似,故称“类凝血酶” (Thrombin like enzyme, TLE),也称蛇毒血凝酶,蛇毒“类凝血酶”与凝血酶的比较,,,,蛇毒“类凝血酶”,凝血酶,作用机理,凝血因子×Ⅲ,凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成,作用于纤维蛋白原,生成纤维蛋白Ⅱ单体和其多聚体,同时活化凝血因子ⅩⅢ,纤维蛋白Ⅱ多聚体在凝血因子ⅩⅢa作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝,即完成纤维蛋白原的第二步水解,,血凝酶可以降解纤维蛋白原,使其脱A肽生成纤维蛋白Ⅰ单体和其多聚体,完成纤维蛋白原的第一步水解,不活化凝血因子ⅩⅢ,不会造成正常血管内凝血(DIC),可以全身应用和局部应用,作用机理,凝血因子ⅩⅢ,*注:DIC =栓塞+出血,凝血酶只能局部应用,一旦入血将发生严重的凝血,导致DIC*,目前市售的蛇毒血凝酶类止血药,虽然都以蛇毒血凝酶为主要成份,但蛇毒来源和组份有较大差异。,,目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果,由上表可知,不同来源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量组份,氨基酸测序也说明了这一点,如立芷雪中“类凝血酶”氨基酸N末端序列为:[VIGGDECDINEHPFLAFMYY],邦亭“类凝血酶” 氨基酸N末端序列为:[MVIGGDECNINEHRF],速乐涓的氨基酸测序不详。目前只有国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶已完成全部氨基酸全序列测定。,蛇毒“类血凝酶”的药理作用,研究表明,国产尖吻蝮蛇和国产蝰蛇中“类凝血酶”与巴西矛头蝮蛇中“类凝血酶”药理作用相同,只裂解纤维蛋白原的A肽,产生纤维蛋白Ⅰ单体和其多聚体,可被纤溶系统降解。另研究发现:白眉蛇毒中“类凝血酶”在药理作用上不同于其他种属来源的血凝酶,优先裂解纤维蛋白原B肽,经过一段延滞期后才是纤维蛋白肽A的释放,失去了纤维蛋白肽B 的纤维蛋白,其释放纤维蛋白肽A的速度降低,使形成的凝块更为脆弱。如上表所述,目前国内市售的其它蛇毒血凝酶制剂中均含有另一活性组份X因子激活物(FXA),FXA的研究目前并不多,但根据FXA的作用机制,它能够激活因子Ⅹ,继而序贯激活凝血酶原和因子ⅩⅢ,所以不含FXA的制剂会更安全。,蛇毒“类凝血酶”纯度,蛇毒中成份复杂,含有可影响凝血和纤溶系统的复杂成份。因此,人被毒蛇咬伤后,能在咬伤部位迅速止血但继发多脏器出血及DIC现象,所以蛇毒血凝酶类止血药中“类凝血酶”纯度对临床使用安全性十分重要,分离和提纯工艺一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于90年代初进入我国,凝血酶纯度只在90%。,蛇毒“类凝血酶”纯度,随着生物制品提纯工艺的发展,特别是我国在此领域已具国际领先优势,纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶,属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药,纯度达到了99%以上,组份单一,氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶临床不良反应报道大多为速发型过敏反应,偶见神经毒性反应,罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血凝酶的I~III期临床研究中,近700人次使用未见一例过敏反应发生,或许这就是单一组份和多组份的差异。,卡络磺钠(新安络血),是卡巴克络(安络血)的磺酸钠盐,为肾上腺素的氧化衍生物,因其增强毛细血管对损伤的抵抗力,促进受损毛细血管端回缩而止血。它克服了卡巴克络溶解度小需水杨酸助溶的副作用,可肌注、静注、静滴给药,主要用于毛细血管通透性增加所致鼻出血、视网膜出血、慢性肺出血、咯血等。因同时具有肾上腺素的其它部分药理作用,心脑血管病者(高血压、冠心病、心梗、脑梗史)应慎用。,止血敏,该药通过促使血小板数目增加、增强其聚集性和粘附性,促进血小板释放凝血活性物质,缩短凝血时间。同时,还可增强毛细血管的抵抗力、降低毛细血管的通透性。静注1h作用达峰,作用维持4~6小时,但对于原有高凝状态的患者,存在安全隐患,静注有发生休克的报道。口服易吸收,也可肌注、静滴,适用于血小板减少性紫癜、鼻出血、眼底出血、颅内出血等。可与维生素K并用。,去氨加压素,加压素的衍生物,但对平滑肌作用弱。高剂量静脉注射,可在30分内提高A型血友病和血管性血友病病人血中促凝血因子Ⅷ活性3~4倍,同时增加血中血管性血友病抗原因子(vWF:Ag),药效持续90~120分。用于控制或预防某些疾病小手术出血或药物诱发出血。对FⅧ水平在正常值5%以下的患者、B型血友病和有FⅧ抗体者无效。,双乙酰氨乙酸乙二胺(新凝灵),促进血小板释放活性物质,增强血小板的聚集性和粘附性,缩短凝血时间;增强毛细血管抵抗力,降低毛细血管的通透性。对消化道出血、眼鼻出血、外科出血等有一定疗效,但对血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果疗效不佳。 常见不良反应有头昏、心率减慢、乏力、皮肤麻木、发热感,口干、呕吐、恶心等。大多停药后能消失。,氨甲环酸,氨甲环酸(AMCA)是目前广泛用于临床的抗纤溶酶药物。主要用于急慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的器官或腺体出血,如肺、肝、胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等手术后出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等(因这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子),但对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。该药能透过血脑屏障,可进入脑脊液,导致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状,偶有药物过量致颅内血栓形成或出血的报道。,抗纤溶药物的作用机制决定 ,此类药物不可避免地会带来血栓栓塞的风险。抑肽酶就是这类药物,曾被美国食品药品管理局( FDA )批准用于围手术期出血,但因其严重不良反应而退市。根据世界卫生组织 (WHO )国际药物监测资料库掌握的对 AMCA拟似不良反应的报告,其中 56个涉及深静脉血栓和 (或 )肺栓塞、脑血栓和视网膜栓塞,22个报告涉及脑栓塞 (包括 9 例脑动脉栓塞 )。,2003年以前新西兰不良反应监测中心 (CARM )共收到 9个涉及 AMCA不良反应的报道,其中包括一例致命性肺栓塞病人和一例颅骨出血随后发生静脉窦血栓的病人。还有各案报道,AMCA 治疗凝血障碍性疾病并发深静脉血栓,治疗月经过多并发脑动脉血栓及治疗胃出血并发心肌梗死的病例。上述事实告诫我们,在使用 AMCA 时必须注意个人或家族血栓病史以及是否存在其他血栓危险因素,对于深静脉血栓、肺栓塞和脑血栓病人禁用。此外,冠心病使用AMCA 可能会导致血栓和心肌梗死,避免对近期心肌梗死、不稳定心绞痛和近期实施经皮冠状动脉介入治疗的病人使用。,主要止血药的适应症和注意事项,主要止血药的适应症和注意事项,常用止血药的药物相互作用,,,1.是否有血小板数量的显著降低?这也是围手术期出血的重要原因。大量输血浆、输液可造成稀释性血小板减少,长期使用某些对血小板数量和功能有抑制的药物也可造成。血小板数量过低时,创面渗血是不可避免的。由于凝血因子激活需要活化血小板提供的磷脂表面,在这种情况下,使用作用于凝血因子的药物如VitK无效,此时可使用蛇毒血凝酶同时输入浓缩的血小板。,使用药物干预机体出血状态,应注意以下几种情况,,,使用药物干预机体出血状态,应注意以下几种情况,2.大量输入4℃的库存血后,导致机体低温,若不采取预防措施,可使血小板扣押在内脏,外周血中血小板计数降低,止血功能受到抑制,机体复温后可以逆转。,,,使用药物干预机体出血状态,应注意以下几种情况,3.病理状态下,细菌内毒素、免疫复合物、肿瘤坏死因子均能刺激血管内皮和单核细胞表达组织因子,从而启动凝血-出血的爆发反应,形成DIC。长期卧床、大手术、血管炎、高脂血症、糖尿病等能够引发高凝状态,那么纤溶亢进是机体对抗高凝状态的一种反应,以恢复血液的流动性,在一定范围内对机体有保护作用。如过量使用抗纤溶药物,容易促发高凝状态,继而DIC。因此,应减少氨甲环酸的滥用。,,综上所述,合理选用止血药,不仅需要我们了解止血药的促凝血作用机理,更需要根据机体的病理状态有针对性适量使用,同时要了解止血药与其他药物的相互作用,才能做到临床止血安全有效。,Thank you,安全止血 无忧手术,本文档支持任意编辑,下载使用,定会成功!,