标签: 治疗   充血   心力衰竭   药物   及其   进展  
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文档内容摘要
ppt 治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,慢性充血性心力衰竭(心衰,chronic or congestive heart failure)是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂,预后不良。病情严重者一年内病死率高达50%以上,病死者中约有一半为心律失常所致的猝死,另一半死于进行性泵功能衰竭 .,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,在20 世纪90 年代中后期,证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活,能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注,对心功能起一定的代偿作用,但过度的激活却加速了心衰的进展,使心室重构持续进行,终致心衰。,作用于RAS的药物,按作用药物靶点的不同,结合其在临床治疗中的进展分述如下: 1 ACE 抑制药 2 AT1受体阻断药 3 醛固酮受体拮抗药,血管紧张素转化酶抑制药(ACE抑制药),1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来,已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE 抑制药有: 卡托普利(captopril), 依那普利(enalapril), 雷米普利(ramipril), 群多普利(trandolapril ), 赖诺普利(lisinopril)等。,临床试验,在80年代两个(CONSENSUS和 SOLVD)大规模临床试验表明, ACE抑制药能显著改善心衰者的预后,降低心衰患者的病残率和死亡率,奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位,使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变,即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。,临床试验,另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中, ACE抑制药能显著提高生存率,降低主要心 血管事件的危险性。不论有无心衰症状( NYHA I~IV级)所有左室收缩功能异常者都 能从ACE抑制药长期治疗中获益。,作用机制,还有: 抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经 冲动传递的易化作用;使胶原合成显著下 降,组织纤维化明显改善。 为目前治疗心衰的一线药,,血管紧张素受体(AT1)阻断药,血管紧张素受体阻断药 (ARBs) 如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等,能在受体(AT1)水平选择性地拮抗循环和局部组织中的 AngⅡ, 且对非ACE途径产生的Ang Ⅱ同样有拮抗作用。,血管紧张素受体(AT1)阻断药,ARBs用于心衰患者,可产生明显的血流动力学效应,能明显降低全身动脉压、肺楔压,增加心排血量。还降低患者血中 TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度,其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。,血管紧张素受体(AT1)阻断药,一般ARBs不引起干咳,也有引起血管性 水肿的报道,特别是用过ACE抑制药且发 生过此类不良反应的病人。就目前而言, ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干 咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时 的替代药物。,醛固酮,醛固酮(Ald)在心衰发病中具有重要意义,它除了作用于肾盐皮甾受体(MRs),发挥保钠排钾、排镁作用外,也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体,而引起一系列的负面作用,即促进心衰恶化的作用。,,醛固酮受体拮抗药,心衰时,血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍,过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化,易致室性心律失常及猝死。因此,心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实,心衰者长期使用ACE抑制药后,会出现醛固酮“逃逸”现象,表现为血中醛固酮水平的升高,针对这一问题,也有必要使用抗醛固酮的药物。,临床试验,RALES试验(随机的螺内酯评价研究)表明,对严重心衰患者,在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯(spironolactone,每日用量以不超过25 mg)。可显著改善症状,减少心衰患者的住院时间,延长其生存期,其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降,但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。,依普利酮,选择性醛固酮受体拮抗剂-依普利酮(eplerenone),对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此,其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道,NYHA II~ IV 级心衰患者,用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度;用心血管疾病的动物模型也证明,它能改善内皮功能,减少胶原的堆积和抑制重构,对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。,β受体阻断药治疗心衰,由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来,人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑,故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制,使心肌收缩力加强,并有助于维持血压;如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活,对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发,就为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。,β受体阻断药,交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的 调节与代偿机制,在心衰早期即已出现, 血中NE明显升高,是心衰重要的病理生理变化之一。β受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性,是治疗心衰的重要基础药。,临床试验,大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHA II~III 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34% 以上,对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率,它在慢性心衰治疗中的地位已经确立,已是心衰的标准治疗药物之一。,β 受体阻断药治疗心衰的机制,尚未阐明,其临床效益的可能机制有: ⑴ 抑制交感神经过度兴奋: 防止血管收缩、改善心肌缺血; 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和 致心律失常作用; 减慢心率,改善心脏充盈与顺应性; 使衰心β1 受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的 敏感性,改善心肌能量代谢; 防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等;,β 受体阻断药治疗心衰的机制,⑵直接或间接抑制心衰时RAAS的激活,减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害,还能降低内皮素、TNF-α、IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程; ⑶ 抗心律失常作用及减少猝死的发生,并能改善心衰的预后。,那些β受体阻断药可用于心衰的治疗,目前,在标准治疗(利尿药+ACEI)的基础上,不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受β受体阻断药的治疗,特别应合用ACE抑制药,可使两种神经激素系统同时受阻,产生相加作用。在心衰的治疗方面,非所有β受体阻断药都能从中获益,目前只有 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛 用于心衰的治疗,且后者的作用更为突出。,卡维地洛的作用,为一非选择性β受体阻断药,其药理作用多样,阻断β1、β2 和α1受体,但并不上调β受体,无内在拟交感活性;能拮抗α1受体所中介的外周血管收縮,抑制α1受体兴奋所致的后除极、触发活动;抑制心肌收缩力、减慢心率,降低心肌氧耗量;抗心肌缺血、心律失常,减少猝死的发生;防止和逆转进展性心衰的重构。 提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用,发挥理想的临床疗效;,卡维地洛的作用,⑵抗氧化作用 有极强的亲脂性和强大的抗氧化 作用,能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自 由基;抑制细胞因子介导的细胞凋亡,保护心 肌,延缓心衰的进程;抑制心肌线粒体脂质过氧 化,保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子 如Cu(动脉壁受损时释放) 螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL,其IC50为7μmol/L,而其他β受体阻断药即使浓度高达300μmol/L也无此作用。,与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别:,⑴.对进展性心衰者,卡维地洛在用药早期 及在用药开始8 周逐渐递增药物阶段, 未见严重不良反应的发生、或因心衰症状 加重而停药的情况, 患者一般能较好地耐受。,卡维地洛的反激动剂活性较弱,根据受体激活的三元变构复合模型,可知β受体激动药与受体结合后,使受体处于激活态,只有激活态受体才被β-AR激酶磷酸化,与Gs脱偶联,使受体去敏和下调。而反激动剂(有降低基础β-AR活性的能力)如美托洛尔与受体结合后,使受体处于失活态;此态抑制β-AR激酶对受体的磷酸化,使β-AR密度上调,恢复心衰者β-AR的敏感性,而卡维地洛的这一特性较弱。,对心率的影响,美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率,抑制夜间褪黑素的释放,而卡维地洛对静息时的心率影响较小。 (此与其阻断α受体后反射性兴奋交感神经可能有关)。 而在交感张力较高时如运动及心衰者,它 能剂量依赖性地减慢心率,对夜间褪黑素 的释放也无影响,故不良反应相对较小。,卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌,,心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛,可见活性肾素的分泌明显减少(p=0.04), ACE活性也有降低的趋势(p=0.07),与之相比较,对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE“逃逸”现象(表现为血中ACE水平的升高);也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用。,利尿药,利尿药是心衰传统治疗药之一。 低、中、高效能的利尿药均可治疗 心衰,常与ACE抑制药和β受体阻 断药合用。其中托拉塞米更具特点,,托拉塞米的优点,t1/2较长,生物利用度较高为76~96%,且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍,而排钾作用却弱于呋塞米;还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮,并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。,利尿与利水的不同意义,除螺内酯外均为排盐利尿药(利盐药),即它们原始抑Na+再吸收而后排水,排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时,常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率;对低钠者(Na+低渗透性)少效,甚至进 一步促其低钠。在此情况下,袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化,利水药,其原始作用是促水排泄,能留电解质而排 水。如精氨酸加压素(AVP)受体阻断剂 能留电解质而排水,此有助于机体动员过多 体液,又增加血Na+ 的渗透性,此类药物又 称利水药(aquaretics),它可能是治疗低 血Na+ 症的有效药。,,AVP为一肽类激素,它通过激活V1a、V2 受体 而调节各种生理过程,包括调节体液、血管张力 及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用,是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加,短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的 血流动力学效应和低钠血症 。,精氨酸加压素(AVP)受体阻断剂,conivaptan,其中口服有效的 V1a、V2 受体拮抗剂-conivaptan,对心衰患者, 能增加水的排出和血浆渗透压,扩张血管,降低肺楔压,改进左室功能,正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用。,强心苷,目前,常用的强心苷是地高辛,其久用不衰的原因,是因为其正肌作用较弱,并具有多种正肌以外的作用,即对神经激素的调节作用。,强心苷的作用,正性肌力作用 其正肌作用有三种模式 ⑴抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶,使胞内Na+ 一过性 增加,继而通过Na+/Ca2+交换而使胞内钙增加,再通过 肌质网的Ca-ATP酶(SERCA)使较多的Ca2+贮存在肌 质网内,当除极时,Ca2+释放而使心收缩力增加;Na+- K+-ATP酶受抑后,也可通过信号转导系统激活MAPK, 增加胞内Ca2+。,,⑵ 通过增加与利诺丁受体(ryanodine receptor, RyR)的相互作用(增加RyR单通道活性),增加肌质网释钙; ⑶通过诱导钠通道的一种滑动模式传导(slip-mode conduction,SOC),允许Ca2+通过钠通道进入胞内,,强心苷的作用,强心苷的作用,非正肌作用:心衰时,心外Na+-K+-ATP酶活性高。 强心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶,如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性;直接抑制交感神经、增强迷走神经的活性,自律性下降而减慢心率,改善心衰症状。地高辛抑制RAAS的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用。,小结,强心苷治疗心衰:较小剂量,即使未能取得血流动力学的改善,也可改善或纠正心衰时异常的神经体液作用。 大规模多中心的DIG组(洋地黄研究组)证实,地高辛能改善临床症状,降低再入院率,减少心衰恶化所致的病死率,但对总病死率却无影响。重新确定了强心苷在心衰治疗中的地位。迄今,强心苷仍是一类口服安全、可长期应用的治疗心衰的正肌药,其中伴房颤的心衰为其最佳适应证。,其他正性肌力作用药,正肌药在心衰治疗中的地位仍未确立,除地高辛外,其他正肌药的有效性和安全性不断受到质疑,部分原因是衰竭心肌是否应该使用正肌药这个根本问题尚未解决。这类药物虽然能明显改善血流动力学效应,但不能带来临床益处,反可增加氧耗,诱发严重室性心律失常,甚至增加病死率。现有资料表明减少剂量可增加多种正肌药的安全性和有效性。就目前而言,非地高辛类正肌药主要应用于急性心衰的短期支持治疗(iv),已少应用。,左西孟旦(Levosimendan),为一钙增敏药,具有增加心脏功能及扩管作用,短期使用能改善血流动力学效应及症状,治疗急性心衰已获得较好的效果。长期治疗除能改善血流动力学效应及症状外,还防止心衰的进展,降低再住院率和改善病人存活率,但不增加胞内Ca2+和cAMP;也不增加心律失常,可能机制 是:1 钙增敏作用,能在不增加细胞内Ca2+浓度的条件下,加强心肌收缩性, 可避免胞内Ca2+过高所引起的不良后果,也可节约部分供Ca2+转运所耗的能量。2 开放钾通道而扩张血管。,血管扩张药治疗心衰,其短期的血流动力学效应和中期的运动耐量的改善是肯定的,但不能由此推论,其长期治疗也会产生有益的效应。事实上它不能防止心衰的进展。在心衰的应用中,存在一些争议和未解决的问题,如可迅速产生耐受和反射性激活神经-激素机制等,内皮素(ET-1) 受体拮抗剂,内皮素-1在心室重构、心肌肥厚和心衰中起着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学的改善,但长期结果均未显示出对心衰